Введение. Роль в иммунном ответе организма на инфекции.
     Впервые вирусные инфекции в нашей стране и мире остаются ИФН были идентифицированы как эндогенные иммуномоду-одной из самых актуальных проблем как прошлого, так и ны-ляторы с высокой антивирусной активностью. В 1957 г. Isaacs нешнего тысячелетия. Высокая заболеваемость, поражение и Lindenmann сообщили, что инфицированные гриппом трудоспособного населения, разнообразие клинических клетки куриного эмбриона продуцируют фактор, обладаю-форм, высокий риск хронизации процесса или малигниза-щий противовирусной активностью в отношении вирусов ции, постоянное появление новых вирусов, патогенных для гриппа. В настоящее время это становится понятным, так человека, возможность возникновения эпидемий, нередко как известно, что вирусы гриппа являются сильными индукто-перерастающих в пандемии, определяют широкий интерес рами ИФН, хотя при дальнейшем развитии гриппозной ин-исследователей к вопросам профилактики, диагностики и фекции они подавляют систему ИФН 1-го типа и тем самым терапии данных заболеваний. К социально значимым и ши-способствуют развитию иммуносупрессии. Это свойство роко распространенным на территории Российской Феде-особенно выражено у высокопатогенных вирусов гриппа, к рации вирусным инфекциям можно отнести грипп и другие которым относятся вирусы гриппа птиц. ОРВИ, вирусные гепатиты, герпетическую и папилломави-Известно, что для всех высших организмов характерно русную инфекции, а также ВИЧ/СПИД. К ключевым вопро-наличие 2 типов ИФН. ИФНα и ИФНβ относятся к ИФН 1-го ти-сам инфекционной патологии и вирусологии относятся соот-па, ИФНγ — к ИФН 2-го типа [7]. Многочисленные исследова-ветственно терапия инфекционных заболеваний вирусной ния продемонстрировали огромную роль ИФН в противови-этиологии и разработка высокоэффективных средств. русной защите. Многие вирусинфицированные клетки спо-
     Сегодня этиотропная (противовирусная) терапия в собны синтезировать ИФНα и ИФНβ. ИФНγ синтезируется представлении врачей разных специальностей прежде только центральными клетками иммунной системы, а имен-всего ассоциируется с использованием интерферонов но: натуральными киллерами (NK-клетки), Т-хелперами и Т-(ИФН). ИФН — семейство цитокинов, играющих важнейшую супрессорами.


     Стойкий и все возрастающий интерес к данным бел-кам обусловлен прежде всего их широким, практически универсальным спектром антивирусной активности. В на-стоящее время ИФН широко применяются для лечения многих заболеваний, в том числе вирусной этиологии [2, 4]. В современной медицинской практике широко применяет-ся α-2-ИФН как природного, так и рекомбинантного проис-хождения. Доказана клиническая эффективность различ-ных доз, форм и схем применения ИФН при острых и хрони-ческих вирусных гепатитах В, D, С и их сочетании; при острых вирусных менингоэнцефалитах, гриппе, аденови-русной инфекции, кори, герпетическом кератите, гени-тальном герпесе, герпесе зостер, ВИЧ-инфекции и многих других.
     По данным литературы, более 90% заболеваний, вы-званных вирусами и сопровождающихся поражением верхних дыхательных путей, могут быть предотвращены при использовании ИФН, применяемых интраназально [9]. ИФН не являются вирусспецифическими и ингибируют ДНК- и РНК-содержащие вирусы.
     В экспериментах и клинической практике доказана эф-фективность ИФНα для профилактики гриппа и других ОРВИ. Так, в независимых исследованиях, проведенных в России, Украине, Болгарии, Китае и Японии, показано, что интрана-зальное использование низких доз ИФНα в период эпиде-мического подъема заболеваемости гриппом снижает риск возникновения заболевания.


     Среди семейства ИФН наиболее важным представля-ется ИФНγ [7] в плане использования его для лечения и про-филактики вирусных инфекций, вызванных вирусом гриппа, в том числе вирусом гриппа птиц [2, 4]. Роль ИФНγ в процес-сах ингибирования внедрения вируса в клетки и его «разде-вания», репликации вирусных РНК и ДНК, синтеза и сборки вирусных белков была исследована на различных моделях вирусных инфекций в системах in vitro и in vivo [8]. Учитывая, что вирусы гриппа птиц являются сильными ингибиторами ИФН 1-го типа — α и β [1, 2], применение ИФНγ для профила-ктики и лечения гриппа птиц у человека предпочтительнее.
     Специфичные к ИФНγ рецепторы локализуются на по-верхности большинства клеток организма, но экспрессия этих рецепторов варьирует в различных клетках. Рецепторы с высокой степенью сродства локализованы на Т- и В-лим-фоцитах, NK-клетках, моноцитах, макрофагах, фибробла-стах, нейтрофилах, эндотелиальных клетках и клетках глад-кой мускулатуры. Продукция и активация ИФНγ происходит под влиянием ряда факторов [9]. На рис. 1 показано, как под влиянием вируса происходит активация макрофагов и Т-хелперов, что запускает процессы продукции ИФНγ.
     В свою очередь, активированный ИФНγ стимулирует вы-работку ряда факторов и цитокинов, необходимых для реа-лизации противовирусного ответа (рис. 2).
Как видно из рис. 2, макрофаги, активированные инфек-ционным агентом, начинают секретировать ИЛ12, который, в свою очередь, стимулирует Т-клетки и NK-клетки к секре-ции ИФНγ и сдвигу дифференцировки цитотоксических CD4+-клеток в сторону Тh1-клеточного фенотипа (клетки-хел-перы — Th1). В свою очередь, ИФНγ, продуцируемый NK-клетками и Т-хелперами, активирует макрофаги [9, 16]. На этом этапе происходит выработка медиаторов, таких, как супероксид (О2-), оксид азота (NO) и цитокины (ФНОα и ИЛ12). Под действием ИФНγ ингибируется продукция ИЛ 4, ИЛ10, которые являются его антагонистами.
     Необходимо коротко остановиться на функциях некото-рых факторов, активированных ИФНγ и задействованных в реализации противовирусного ответа. Среди них особое внимание заслуживают следующие:
- оксид азота; он играет ключевую роль в иммунологи-ческой защите как антимикробный и антивирусный агент;
- хемокины, выполняющие функции «очищения» организ-ма от вируса; так, продукция ряда хемокинов (Mig и Crg-2 и др.) стимулирует активацию NK-клеток и Т-клеток и их при-влечение к сайтам репликации вируса;
- цитокины ИФНγ, ИЛ 2, ИЛ 12 и ФНОα определяют рези-стентность организма к вирусным инфекциям и участвуют в становлении потенциального цитотоксического ответа на ранних стадиях инфекции.

     Усиление выработки ИФНγ вызывает эффекты, направ-ленные на нейтрализацию внутриклеточных вирусных и бак-териальных антигенов. В табл. 1 систематизированы основ-ные мишени и эффекты антивирусного действия ИФНу.
     В целом ИФНγ вызывает множественные эффекты в орга-низме и активирует ряд факторов и клеток, которые играют важную роль в развитии и становлении противовирусного иммунного ответа.
     На рис. 3 схематически представлены основные клетки, активируемые ИФНγ и принимающие участие в процессах элиминации вируса.
     В целом основные функции ИФНγ в реализации противо-вирусного ответа можно систематизировать следующим образом:

клетки-продуценты	мишени	ИФН эффекты	результат
Th 1	Все клетки	Ингибирование вирусной репликации	Иммунитет к вирусной инфекции
Tc-клетки NК-клетки	Иммунные клетки	Повышение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимостиI и II классов	Повышение антигенной презентации
.	В-клетки	Продукция IgG2a (блокирует ИЛ 4 и переключает на IgG1, IgE)	Созревание антител
.	Тh2-клетки	Ингибирование пролиферации	Переключение на Th1-ответ
.	Лейкоциты	Индукция миграции	Клеточная инфильтрация
.	.	.	в очаге воспаления

• ИФНγ стимулирует макрофаги;
  
• ИФНγ активирует продукцию МНС 1-го и 2-го классов, что повышает презентацию чужеродных антигенов и спо-собствует распознаванию антигенов клетками иммунной системы;
  
• ИФНγ повышает неспецифическую активность NK-кле-ток — 2-го уровня защиты организма — от наиболее опасных вирусных инфекций [1]. Способность ИФНγ стимулировать Т-клеточный ответ создает основу для сильного цитотоксиче-ского иммунитета и фактически обеспечивает реконвалес-центам, принимавшим терапию ИФНу, перекрестный имму-нитет в отношении одного и того же подтипа вируса гриппа вне зависимости от дрейфа поверхностных антигенов;
  
• ИФНγ активирует дифференцировку Т-клеток в сторону Т-хелперов-1 (Th1) и ингибирует Т-хелперы-2 (Th2);
  
• ИФНγ стимулирует дифференцировку В-клеток в сторону IgG, которые, в свою очередь, активируют систему компле-мента и «опсонизируют» внеклеточные чужеродные антигены, которые распознаются фагоцитами и поглощаются ими;
  
• ИФНγ стимулирует созревание плазмацитоидных ден-дритных клеток, тем самым активируя презентацию вирус-ных антигенов и создавая благоприятные условия для ком-бинированного цитокинового ответа на репродукцию виру-сов с последующим развитием устойчивого защитного иммунитета [1];
  
• ИФНγ подавляет репликацию вирусных РНК и ДНК и ос-вобождает клетки от вируса;
  
• ИФНγ вызывает изменения поверхности клеточных мем-бран, что блокирует прикрепление и внедрение вируса в клетки;
  
• ИФНγ повышает внутриклеточный синтез фермента олигоаденилатсинтетазы, активирующего эндонуклеазу, которая, в свою очередь, участвует в процессах деструк-ции вирусных мРНК;
  
• ИФНγ повышает образование фермента протеинкина-зы, который блокирует синтез вирусных белков;
  
• ИФНγ участвует в некоторых иммунорегуляторных про-цессах, которые повышают активность ряда цитокинов;
  
• ИФНγ играет роль в развитии гиперчувствительности замедленного типа и способствует высвобождению медиа-торов воспаления.
  

     Таким образом, в настоящее время известно, что ИФНγ обеспечивает комбинированный эффект: этиотропный (противовирусный) широкого спектра действия и мощный иммуномодулирующий (иммуностимулирующий и индуци-рующий неспецифическую защиту) [7].
     В бюллетене по «птичьему гриппу» (Avian Flu Update Bul¬letin Board — Learn the Latest on the Avian Flu., p.7 — http://www.healthywealthyandwiseshow.com/Avian%20Flu.ht m) даны однозначные рекомендации по применению ИФНγ как цитокина, наиболее активного в отношении особо опас-ных вирусных инфекций, при которых развиваются состоя-ния, квалифицируемые как острый иммунодефицит. ИФНγ вы-зывает множественные эффекты в организме и активирует ряд факторов и клеток, которые играют важную роль в разви-тии и становлении противовирусного иммунного ответа.

Показания к использованию медицинской технологии

• лечение различных клинических форм гриппа;
  
• экстренная профилактика гриппа в период межсезон-ного подъема заболеваемости;
  
• лечение различных клинических форм «птичьего грип-па»;
  
• экстренная профилактика «птичьего гриппа» в услови-ях возможного его распространения.
  

Противопоказания к использованию медицинской технологии

• индивидуальная непереносимость препаратов ИФН;
  
• беременность (для ингарона);
  
• возраст менее 7 лет (для ингарона);
  
• аллергические заболевания, протекающие в тяжелой форме (для альфароны).
  Материально-техническое обеспечение медицинской технологии
  
• Ингарон: интерферон-гамма, лиофилизат для пригото-вления раствора (рег. № ЛС-001330, рег. № ЛС-000924) — для интраназального введения, ООО «НПП «Фармаклон», Рос-сия;
  
• Альфарона: интерферон альфа-2b, лиофилизат для приготовления раствора (рег. № ЛС-001041, рег. № ЛС-001040) — для интраназального введения, ООО «НПП «Фар-маклон», Россия.
  

Описание медицинской технологии
     Препарат «Ингарон» (100 000 МЕ во флаконе) растворя-ют в 5 мл дистиллированной воды (или воды для инъекций) и применяют интраназально.
     Препарат «Альфарона» (50 000 МЕ во флаконе) раство-ряют в 5 мл дистиллированной воды (или воды для инъекций) и также применяют интраназально.
Для профилактики гриппа в период сезонного повыше-ния заболеваемости, особенно при контакте с больным гриппом или другим ОРВИ, при переохлаждении препараты «Ингарон» и «Альфарона» закапывают последовательно по 2—3 капли в каждый носовой ход (после туалета носовых хо-дов) за 30 мин до еды 1 раз в день, через день, в течение 10 дней. После закапывания рекомендуется помассировать пальцами крылья носа в течение нескольких минут для рав-номерного распределения препарата в носовой полости.
     Беременным, кормящим грудью женщинам, новорож-денным и детям до 7 лет в профилактических и лечебных це-лях закапывают только препарат «Альфарона», который об-ладает противовирусными, иммуномодулирующими и про-тивовоспалительными свойствами.
     Новорожденным и детям до 1 года с лечебной целью препарат «Альфарона» назначают по 1 капле 5 раз в день (разовая доза — 1000 МЕ, суточная — 5000 МЕ), детям от 1 до 3 лет — по 2 капли 3—4 раза в день (разовая доза — 2000 МЕ, суточная — 6000—8000 МЕ), от 3 до 14 лет — по 2 капли 4—5 раз в день (разовая доза — 2000 МЕ, суточная — 8000— 10000 МЕ) в течение 5 дней.
     При продолжении эпидемии после 2 нед перерыва профилактический курс повторяют. При однократном кон-такте достаточно однократного закапывания препаратов.

ПРО ТИВОВИРУ СНАЯ ТЕР АПИЯ ГРИППА, В Т О М ЧИСЛЕ «ПТИЧЬЕГО»

Степень тяжести заболевания Препарат легкая средняя средне-тяжелая тяжелая гипертоксическая	тяжелая с осложнениями
Ремантадин, мг/сут 300—200 300—200 600—400 600—400	600—400
Интраназально По 2 капли По 2 капли По 2 капли По 2 капли	По 2 капли
ИФНγ-ингарон, флаконы 2—5 раз в день 2—5 раз в день 2—5 раз в день 2—5 раз в день по 100 000 МЕ (капли в нос)	2—5 раз в день
Интраназально+ ИФНα-По 2 капли По 2 капли По 2капли По 2 капли	По 2 капли
альфарона, флаконы 2—5 раз в день 2—5 раз в день 2—5 раз в день 2—5 раз в день по 50 000 МЕ (капли в нос)	2—5 раз в день

     Для диагностики гриппа, в том числе птичьего проис-хождения, производится эпидемиологическое, клиниче-ское, иммуносерологическое и вирусологическое об-следования.
     Пациентам с легкой формой гриппа, в том числе птичье-го происхождения, в первые часы заболевания назначают ремантадин (по 100 мг 2—3 раза в день). Одновременно ин-траназально больные начинают принимать вышеуказанные препараты интерферонового ряда: 3—5 раз в день по 2 ка-пли каждого препарата в носовые ходы в течение 5—7 дней, при среднетяжелой и тяжелой формах гриппа курс лечения составляет 10—12 дней.
     Больным среднетяжелой и тяжелой формами заболева-ния, помимо ремантадина и интраназальных ИФН (табл. 2), назначается патогенетически направленная терапия, вклю-чающая детоксикационные средства, антибиотики, а при необходимости — реанимационные мероприятия с респи-раторной поддержкой.

Возможные осложнения при использовании медицинской технологии
     При интраназальном применении альфароны одно-временно с сосудосуживающими препаратами возмож-но чрезмерное высушивание слизистой оболочки носа, поэтому следует предупредить пациента о необходимо-сти избегать совместного использования данных средств.

Эффективность использования медицинской технологии
     Изучение эффективности ИФНγ в терапии различных ви-русных инфекций (хронической дельта-инфекции [3], хрони-ческого гепатита В [15], хронического гепатита С [13], ВИЧ-инфекции) продемонстрировало, что назначение ИФНγ пе-ред стартом противовирусной терапии улучшает результа-ты лечения благодаря иммуномодулирующим свойствам ИФНγ. Исследованиями последних лет установлена роль ИФН( в развитии противотуберкулезного иммунитета. В не-давних экспериментальных работах, проведенных на кле-точных культурах с использованием репликонов, показано прямое противовирусное действие ИФНγ за счет прямого или непрямого влияния на фосфорилирование NS5A-белка [11, 12].
     In vivo была продемонстрирована протективная актив-ность ИФНγ при экспериментальной гриппозной инфекции [6].
     Результаты испытаний в НИИ гриппа РАМН показали, что препарат «Ингарон» проявляет выраженную противо-вирусную активность в отношении различных штаммов ви-руса гриппа, в том числе и вирусов гриппа птиц, в ряде случаев значительно превосходящую активность эталон-ного противовирусного препарата «Ремантадин». Более того, следует подчеркнуть, что, по данным литературы, противовирусная активность ИФНγ значительно выше при профилактическом применении в системах как in vitro, так и in vivo [1].
     T. Tomoda и соавт. [20], изучая влияние живой гриппоз-ной интраназальной вакцины на факторы местного имму-нитета, пришли к выводу о важной роли ИФНγ в защите от заболевания гриппом и другими ОРВИ. При этом уровень ИФНγ не зависел от уровня специфических антител клас-са IgA. Данные факты позволяют сделать вывод о важной профилактической роли ИФНγ в местном иммунитете при гриппе.