ИНФОРМАЦИОННАЯ СПРАВКА

Отчет о клиническом изучении Ингарона при злокачественных опухолях

     Основание для проведения исследования:
     Основанием для проведения исследования препарата Ингарон, производства ООО «Фармаклон», Россия, является приказ Росздравнадзора №63-Пр-рег/05 от 18 ноября 2005г. Ингарон (интерферон гамма) выпускается в виде лиофилизата для внутримышечного и подкожного введения, во флаконах, в дозе: 100 000 МЕ, 500 000 МЕ, 1 000 000 МЕ, 2 000 000 МЕ.

     База исследования:
     Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Российской Академии медицинских наук

     Цель исследования:
     Улучшение результатов лечения больных диссеминированной меланомой кожи, раком шейки матки, раком молочной железы при комбинации химиотерапии и Ингарона, характеристика иммуно-модулирующего действия Ингарона у онкологических больных.

     Обобщенное обсуждение и выводы.
     Зарегистрирована высокая эффективность комбинации Ингарон + Дакарбазин + Ломустин + Цисплатин при лечении диссеминированной меланомы кожи. Эффективность лечения составила: полная ремиссия отмечена в 12,5% случаев, частичная ремиссия – в 25% случаев, стабилизация болезни – в 62,5% случаев. Не было отмечено ни одного случая прогрессирования болезни
     Проведен 31 курс лечения. Гематологическая токсичность режима Ингарон + Дакарбазин + Ломустин + Цисплатин является незначительной и обратимой. Только в 2,6% случаев отмечалась нейтропения IV ст. Фебрильной нейтропении не отмечено.
     В сравнении с историческим контролем данный режим лечения не является более токсичным. Тромбоцитопения и нейтропения III – IV ст. вероятнее всего связана с проведенной химиотерапией, а не с Ингароном.
В этой группе больных проведено 398 системных введений Ингарона. При анализе побочных эффектов не было выявлено какой - либо значимой токсичности, связанной с введением Ингарона. Отмечалось повышение температуры тела и ринорея I ст. Таким образом, Ингарон показал очень хорошую переносимость.
Обращает на себя внимание высокие результаты лечения плоскоклеточного рака шейки матки. Ни в одном из 4 случаев не отмечено прогрессирование болезни. В 3 случаях зарегистрирована частичная ремиссия опухоли, в 1 случае – стабилизация болезни.
Проведено суммарно 10 курсов химио-иммунотерапии. Негематологическая и гематологическая токсичность режима низкая. Не было отмечено ни одного случая гематологической токсичности II, III или IV степени. Следует отметить, что не было отмечено случаев тромбоцитопении.
     Данный режим лечения хорошо переносился. Тошнота и рвота II степени отмечались в 2 и в 1 случае соответственно и купировались стандартной антиэметической терапией. Других видов токсичности при анализе всех курсов лечения отмечено не было. За период лечения этим пациентам проведено 50 внутриопухолевых введений Ингарона и 200 системных (подкожных) введений Ингарона.
. При анализе полученных данных не было отмечено какой-либо токсичности, связанной с Ингароном, при внутриопухолевом и подкожном введении препарата.
     В настоящий момент в данное исследование включены 2 пациентки раком молочной железы. Ранее пациентки не получали никакого лечения.
При оценке эффекта отмечено, что в одном случае после 4 курсов лечения зарегистрирован полный эффект и, пациентке с опухолью T4N2M0, (III В ст.) выполнена радикальная мастэктомия после 4 курсов лечения. Полная ремиссия гистологически доказана (патоморфоз IV степени). Во втором случае – отмечена стабилизация болезни, лечение продолжено.
Проведено суммарно 8 курсов химио-иммунотерапии.
     В 1 случае отмечалось развитие нейтропении IV ст. без повышения температуры. В большинстве случаев отмечено развитие лейкопении и нейтропении II-III степени. Однако следует отметить, что нейтропении были кратковременны и обратимы. Негематологическая и гематологическая токсичность режима - низкая. Из негематологической токсичности следует отметить алопецию IIст., связанную с проводимой химиотерапией.
     За период лечения этим пациенткам проведено 20 внутриопухолевых введений Ингарона и 104 системных (подкожных) введений Ингарона. При анализе полученных данных не было отмечено какой-либо токсичности, связанной с Ингароном, при внутриопухолевом и подкожном введении препарата.
Обращает на себя внимание тенденция снижения гематологической токсичности при высокой эффективности лечения рака шейки матки. Отмечается корреляция между иммунологическим ответом на лечение и эффектом лечения. В процессе лечения у больных раком шейки матки произошло повышение CD3+ до нормы. Как и у больных меланомой у больных РШМ также отмечалась нормализация %-го содержания CD16+ лимфоцитов. Интересно, что % лимфоцитов, экспрессирующих активационный маркер CD38+ до лечения превышал норму. В процессе лечения процентное содержание этих клеток приходило к норме. У обследованных больных также до лечения был повышен и % лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR, после проведенного лечения наблюдалось снижение этого показателя до нормальных значений. До лечения отмечалось значительно превышающее норму количество CD25+ лимфоцитов. В процессе лечения % этих клеток сильно снижался и приходил к норме. Важно отметить, что маркер CD25 является не только маркером активации лимфоцитов, но в большей степени маркером регуляторных Т клеток, препятствующих эффективному иммунологическому ответу на опухоль.
     Обращает на себя внимание факт высокой эффективности лечения больных диссеминированной меланомой кожи. Из 8 больных, которым проведено не менее 2 курсов (от 2 до 6 курсов) в настоящее время не зарегистрировано ни одного случая прогрессирования болезни. В одном случае удалось достичь полной ремиссии болезни, что позволило провести оперативное лечение в профилактических целях. В другом случае отмечается полная регрессия метастазов в печень и уменьшение количества пораженных лимфоузлов. Эффект лечения нарастает. В дальнейшем планируется оперативное лечение для удаления оставшейся опухоли. Возможно, ключевую роль в усилении эффективности лечения играет Ингарон.
     Получены принципиально новые данные о влиянии Ингарона на иммунитет при злокачественных опухолях. Определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови больных меланомой показало, что практически у всех исследованных больных после 2-х курсов терапии отмечалось повышение % лимфоцитов, экспрессирующих маркер Т лимфоцитов CD5 по сравнению с исходным уровнем. Практически у всех больных до лечения отмечались нарушения процентного содержания NK клеток (CD16+): это выражалось как в увеличении показателя выше нормы, так и в снижении его ниже нормы. Проведенное лечение способствовало нормализации % NK клеток (CD16+), как у больных с показателями, превышающими норму, так и с показателями ниже нормы. Представляется особенно важным, что при этом статистически значимое снижение % CD16+ клеток сопровождалось повышением цитотоксической активности NK клеток. Полученные данные указывают на повышение цитотоксического потенциала естественных киллеров под влиянием Ингарона. У больных с исходно низким % этих клеток, повышение их процентного содержания также сочеталось с повышением цитотоксической активности. Таким образом, цитотоксическая активность естественных киллеров после 2-х курсов терапии возрастала. Особенно важным является тот факт, что NK клетки осуществляют контроль процессов диссеминации и метастазирования. Экспериментальные исследования показали, что удаление NK клеток приводит к резкому увеличению количества метастазов у мышей. У обследованной группы больных меланомой до лечения отмечался повышенный по сравнению с нормой уровень CD38+ лимфоцитов. В результате проведенного лечения произошло снижение до уровня нормальных показателей % лимфоцитов, экспрессирующих этот маркер. Наблюдалось также снижение % нативных лимфоцитов, экспрессирующих маркер CD45RA, и, хотя оно было в пределах нормы, различие было статистически значимым (Р = 0,019).
     Одним из наиболее благоприятных факторов прогноза лечения при раке молочной железы является достижение полной, морфологически подтвержденной, регрессии болезни. Особый интерес представляет анализ иммунологических данных у больных с клиническим эффектом. В качестве примера можно привести данные больной М.З.Х. (пример № 3), у которой проведенное лечение привело к полному клиническому эффекту. Иммунологическое обследование выявило повышение % лимфоцитов, экспрессирующих маркеры CD3, CD4, CD38, CD95. Несмотря на то, что % CD16+ клеток практически не изменялся в процессе лечения, цитотоксическая активность естественных киллеров возрастала. Таким образом клинический эффект сопровождался улучшением иммунологических показателей. У больной после 4-х курсов лечения была выполнена радикальная мастэктомия. По данным гистологического исследования удаленного материала был отмечен патоморфоз IV степени (полное исчезновение рака молочной железы).
     С учетом полученных данных о высокой эффективности лечения и низкой токсичности можно рекомендовать использование Ингарона в онкологической практике:

• в комбинации с химиотерапией
  
• в качестве иммуномодулятора